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肠道微生物群与人类疾病的相关性
 
更新日期:2019-08-24   来源:生物学教学   浏览次数:3124   在线投稿
 
 

核心提示:1肠道微生物群与神经系统疾病肠道微生物群和人体中枢神经系统(CNS)之间相互关联,CNS可以通过多种方式调节肠道微生物群的组成,而肠道微生物群及其

 
1 肠道微生物群与神经系统疾病 肠道微生物群和人体中枢神经系统(CNS)之间相互关联,CNS可以通过多种方式调节肠道微生物群的组成,而肠道微生物群及其代谢物也可以通过神经内分泌、免疫和自主神经系统等反作用于CNS,并参与神经系统的结构发育,进而影响大脑的发育、功能和行为,形成了联系紧密的“微生物-肠-脑轴”系统。研究发现,肠道微生物群参与调控应激反应、焦虑、抑郁以及认知功能等,肠道微生物群异常是神经系统疾病发生发展的重要因素;与正常动物比较,肠道微生物群发生改变的动物(如无菌动物、肠道病原菌感染的动物、被抗生素和/或益生菌处理过的动物等)在抑郁、焦虑、认知行为和神经生化等方面均发生了明显的改变。
(1)肠道微生物群与自闭症谱系障碍(ASD) ASD属于神经发育障碍,主要表现为不同程度的语言发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板等,ASD儿童还常常伴随便秘、腹胀或腹泻等胃肠道症状。目前主要有两种临床模型用于ASD的研究,分别是母体免疫激活(MIA)模型和丙戊酸(VPA)模型。
在MIA小鼠模型中,MIA小鼠的后代常出现类似于自闭症的行为,其肠道微生物群的组成亦发生变化,肠道粘膜的通透性增加,血清代谢物改变,尤其是4-乙基苯基硫酸盐(4EPS)异常增高;利用脆弱拟杆菌饲喂MIA小鼠,可以改善其肠道微生态失调的程度,恢复肠粘膜屏障的完整性,同时显著降低4EPS的水平;治疗后的MIA小鼠的肠道微生物群组成明显接近于健康小鼠,其行为异常明显降低,提示肠道微生物群可能在沟通、焦虑和感觉行为缺陷等的治疗方面发挥作用。
美国FDA的数据显示,妊娠期间胎儿暴露于丙戊酸钠会增加认知发展障碍方面的风险,同时神经管缺陷等严重畸形的发生率也大大升高。在小鼠VPA模型中,产前VPA暴露可影响子代小鼠肠道微生物群的类型,如拟杆菌门的细菌数量减少、厚壁菌门的细菌数量增加,雄性子代胃肠道中丁酸盐的水平升高,直接干扰肠道细胞的基因表达;若丁酸盐进入循环,还可能影响神经细胞的基因表达。
(2)肠道微生物群与注意缺陷多动障碍(ADHD) ADHD又称多动症,主要特征为与年龄和发育水平不相称的注意力不集中、注意时间短暂、活动过度和冲动等,是目前最常见的神经发育障碍。ADHD在儿童及青少年中的频率较高(发病率约为5%以上),学龄前的ADHD患者往往还伴有自闭症状。ADHD不会随着年龄的增长而自行消失,但会表现出不同的特征,如抑郁、焦虑的发病率明显高于正常人群,并存在不同程度的家庭生活和/或社交能力障碍。ADHD的病因尚不清楚,传统观点更多强调遗传因素和大脑因素的作用;近年来的研究发现,肠道微生物群、围产期环境等因素可能更为重要。与自然分娩的小孩相比,剖腹产小孩ASD和ADHD的发病率相对较高。ADHD患者的肠道微生物群与健康人群之间存在明显差异,且患者的脑功能异常及脑生化异常与其肠道微生物群的异常显著相关。推测ADHD可能起源于肠道,其根本原因是肠道微生物群的异常发育和肠道微生物群-肠-脑轴的功能失常;由于儿童心理行为和大脑神经的发育平行于肠道微生物群和肠-脑轴的发育,故任何扰乱肠-脑轴发育的因素几乎会同时扰乱大脑和心理行为的发育。另有研究表明,出生后一年内使用抗生素会明显增加孩子出现行为问题和情绪问题的风险,提示抗生素的不适当使用可能会破坏肠道微生物群、进而增加罹患ADHD的风险,而通过微生物干预手段恢复、保护肠道微生物群是降低ADHD发生的有效举措。
(3)肠道微生物群与精神分裂症 精神分裂症同样属于神经发育障碍,主要表现为妄想症、幻觉、社交退化、冷漠、认知能力差、工作记忆差和注意力难以集中等,部分患者还可能伴随明显的胃肠道症状或疾病,如炎症、食物不耐受、肠易激综合征(IBS)等。精神分裂症的病因尚未完全了解,可能与遗传、免疫功能障碍、炎症、环境因素(如产前母体弓形虫感染、压力、早期生命创伤等)以及肠道微生物群相关。与健康人群相比,精神分裂症患者的肠道微生物群发生了明显变化,表现为变形菌门的细菌以及梭状芽胞杆菌属、克雷伯氏菌属的细菌含量增加,而粪球菌属的细菌含量降低。此外,肠道微生物群可以影响抗精神病治疗的效果,而抗精神病治疗过程中出现的不良反应与药物对肠道微生物群的影响直接相关。
2 肠道微生物群与肠道疾病 肠道是人体最为重要的免疫屏障之一,肠道屏障功能的建立主要依靠肠道微生物群完成;肠道微生物群组成的改变可能引起肠道的通透性增加、肠道屏障功能的损伤和肠道渗漏,使病原体及其代谢产物得以突破肠道屏障侵入体内,最终导致机体多系统出现异常或病变。
(1)肠道微生物群与炎症性肠病(IBD):IBD是一类肠道慢性及复发性炎症的统称,以溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)最为常见,两者的临床及病理特征存在重叠性和差异性。有关IBD的发病机制目前尚不清楚,可能与遗传、免疫、粘膜屏障以及环境等因素有关,不过近年来的研究表明肠道微生物群亦是其中的重要因素之一;肠道微生物群的改变以及肠道通透性的增加可引起异常的肠道免疫反应,导致肠道出现持续的炎症和组织破坏,最终导致IBD的发生。有多种微生物可能与IBD的病程相关,其中值得关注的是副结核分枝杆菌(MAP)和粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)。
由MAP引起的牛慢性细菌性肠炎与人类的CD极为相似,在许多CD患者中亦发现了MAP感染的证据,MAP一直被认为是引起CD的病原体;不过清除MAP并不影响CD的临床过程,故MAP与IBD的相关性仍存在争议。AIEC可存在于健康人体的胃肠道中,但在回肠黏膜并未发现;CD患者的回肠上皮细胞可表达高水平的癌胚抗原相关细胞粘附分子6(CEACAM6),AIEC通过其Ⅰ型菌毛特异性识别CEACAM6,借以粘附并侵入肠上皮细胞层,诱导巨噬细胞分泌IFN-γ和TNF-α,导致炎症不断加重;有研究发现,单独AIEC感染以及IFN-γ和/或TNF-α刺激均能诱导体外培养的肠道上皮细胞高表达CEACAM6,提示AIEC还与IBD的发展有关;目前已有多个国家报道IBD患者肠道中的AIEC明显多于健康人群。尽管如此,AIEC在IBD发生发展中的作用及其机制仍有待进一步阐明。
(2)肠道微生物群与肠易激综合征(IBS):IBS是一种腹泻与便秘长期交替出现,无明确形态学、组织学或生化代谢异常的肠道症状综合征;IBS患者除了肠道功能不适,还可能伴有焦虑、抑郁等症状。研究发现,IBS患者与健康人群在肠道微生物群的分布、数量、比例、菌种性质等方面存在明显差异,主要表现为结肠有害菌增加、有益菌减少和小肠细菌过度生长,如腹泻型IBS患者粪便中乳酸杆菌的数量明显下降,便秘型IBS患者的韦荣氏球菌的数量明显上升。用抗生素饲喂健康小鼠,小鼠可出现一系列IBS症状,包括肠杆菌科细菌增多、乳酸杆菌和拟杆菌减少、低水平的肠道炎症、内脏疼痛等,提示IBS的发生可能与肠道微生物群失衡相关。推测肠道微生物群失衡可能导致肠道屏障功能的完整性丧失,并激活黏膜免疫反应,引起肥大细胞、T淋巴细胞等炎症细胞浸润,炎症介质释放和肠道功能紊乱,最终出现IBS临床症状。
3 肠道微生物群与代谢性疾病 肠道也是人体消化吸收的重要场所,肠道微生物群中的双歧杆菌、乳酸杆菌等能合成叶酸、维生素B12等多种维生素,参与食物的消化,促进肠道蠕动,抑制致病菌群的增殖等。肠道微生物群还能够提供各种人体代谢必需的底物、酶以及能量,参与机体的物质代谢及能量代谢过程。肠道微生物群分解肠道内的复杂碳水化合物(如纤维)后可产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸(SCFAs),SCFAs的种类、数量与肠道微生物群的组成、食物中的碳水化合物在肠道内停留的时间等因素有关,它不仅是肠道微生物自身以及宿主肠上皮细胞的能量来源,参与脂肪生成和糖异生,而且能够调节宿主肠道免疫力,降低结肠内环境pH值,减少有害菌生长和结肠炎症反应,抑制结肠肿瘤细胞增殖等。
(1)肠道微生物群与肥胖:肠道微生物群是引起肥胖的一个重要环境因素,主要通过改变机体的能量存储方式参与肥胖的发生,如影响机体的某些代谢信号途径、调节从膳食中摄入的能量、改变肠道的通透性等。动物模型显示,无菌小鼠不会形成饮食诱导型肥胖;当移植了普通小鼠的肠道微生物群后,无菌小鼠身体的脂肪量可增加60%,且形成了胰岛素抵抗;而当移植了遗传性肥胖小鼠的肠道微生物群后,其身体脂肪量的增幅将大大超出移植普通小鼠后的增幅。血管生成素样蛋白-4(Angptl-4)通过抑制脂蛋白酯酶的活性来调控脂肪代谢,Angptl-4增多可以阻碍脂肪酸的摄入和脂肪的存储,敲除了Angptl-4的小鼠体重明显高于野生型小鼠。肠道微生物可通过抑制Angptl-4在肠道局部的作用,使肠道内脂蛋白酯酶的活性升高,促进血液中甘油三酯的提取及其在脂肪组织中的储存,导致体重增加肠道微生物群中的阴沟肠杆菌B29是目前公认的“肥胖细菌”。
SCFAs在调节胃肠道对脂肪的代谢方面亦具有重要的作用,GPR43(G蛋白偶联受体43)是一种重要的SCFAs受体,在整个肠道的细胞中均有表达,GPR43可以通过参与调节食欲和胃肠肽的分泌来调节脂肪的分解与形成;与野生型对比,敲除了Gpr43的小鼠在正常饮食条件下会出现肥胖,而过表达Gpr43的小鼠,即使喂食高脂肪的食物也不会发生肥胖,并且抗生素治疗会消除这种效应。有趣的是,GPR41也与微生物诱导的肥胖有关,与野生型对比,敲除了Gpr41的小鼠在常规饲喂条件下相对更瘦,并且这种差异在无菌条件下会被消除。可见不同的GPCR信号途径调控肥胖发生的机制存在差异,与SCFAs的介导密切相关,前者主要与乙酸相关,后者则主要与丙酸相关。肠道微生物菌群可通过影响肠道内SCFAs受体的表达以及肠肽的分泌来调节脂肪的代谢,控制身体能量的利用率,保持代谢环境的稳定。不过由于人体肠道微生物群的个体差异很大,其机制的阐明尚需进一步的研究。
(2)肠道微生物群与Ⅱ型糖尿病:Ⅱ型糖尿病是以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为病理生理基础的内分泌代谢性疾病,其发病机制复杂,可能与遗传、年龄、肥胖、不健康的生活方式等相关;近年来,越来越多的研究证据表明,肠道菌群可通过影响宿主体质量、胆汁酸盐代谢、自身免疫反应、胰岛素抵抗及激素等参与Ⅱ型糖尿病的发生、发展[8]。使用益生菌及其前体、抗生素、粪菌移植等调节肠道微生物群的措施可改善宿主葡萄糖耐量异常及胰岛素抵抗;将体瘦受试者的肠道微生物群转移到代谢综合征患者的体内,后者肠道微生物群的多样性明显得到改善,产丁酸盐细菌增多,对胰岛素的敏感性也随之增强。在由华大基因等单位率先完成的肠道微生物群与Ⅱ型糖尿病的宏基因组分析中,明确了中国人群中的Ⅱ型糖尿病患者与非糖尿病患者在肠道微生物群组成上的差异,发现Ⅱ型糖尿病患者均有中等程度的肠道微生态紊乱,其肠道内产丁酸盐细菌减少,而各种条件致病菌增加,并且细菌还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强。临床数据显示,通过饮食干预和使用益生菌,改善患者肠道微生物群的组成,在糖尿病的治疗中具有较大的应用价值。
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